▎药明康德/报道
北京时间今日下午5：30分，诺贝尔基金会宣布将2017年的诺贝尔生理学或医学奖授予Jeffrey C. Hall博士、Michael Rosbash博士、以及Michael W. Young博士，以表彰他们在昼夜节律分子机制上做出的开拓性贡献。
▲本次荣获诺贝尔生理学或医学奖的三名科学家
生活在地球上的生物都需要适应地球的自转。多年以来，我们知道包括人类在内的生物有内在的“生物钟”。它能帮助生物们适应昼夜交替。对所有生物来说，这一生物钟都极为重要，但人们却对它背后的机理知之甚少。今日获得诺贝尔生理学或医学奖的三名科学家，则让人类得以一窥生物钟分子机理的奥妙。
以果蝇为模式生物，今年的诺贝尔奖得主们先是分离出了一条能控制日常生物节律的关键基因。他们的研究表明，这条基因编码的蛋白质会在晚上富集，并在白天降解。随后，他们又找到了一些额外的蛋白元件，进一步揭露了细胞内生物钟的作用机理。基于他们的努力，我们才知道，在包括人类在内的多细胞生物中，竟然有着同样的生物节律。
我们的内部时钟
大多数生物能够预期并且适应日常环境变化。18世纪，天文学家Jean Jacques d'Ortous de Mairan通过研究含羞草发现白天它的叶子向阳开放，黄昏时关闭。他想知道如果植物处于持续黑暗中会怎么样。结果他发现，没有日常光照，叶子依然遵循正常的交替。植物似乎有自己的生物钟。
▲植物也有昼夜节律
随后其他研究人员也发现，不仅植物，动物和人类都有生物钟，帮助我们在生理上适应一天的活动。这种常规的适应性被称为昼夜节律（circadian rhythm），起源于拉丁语，circa意思是“周围”，dies意思是着“天”。但是，我们内部的生物钟如何工作仍然是一个谜。
鉴定生物钟基因
20世纪70年代，Seymour Benzer博士和他的学生Ronald Konopka想到，是否有可能找到控制果蝇昼夜节律的基因？他们证明了某种未知基因的突变扰乱了苍蝇的昼夜节律钟。他们命名这个基因为period。但是，这种基因如何影响昼夜节律？
今年的诺贝尔奖得主通过研究果蝇，了解了生物钟的实际运作方式。1984年，布兰迪斯大学（Brandeis University）的杰弗里·霍尔（Jeffrey
Hall）博士和迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）博士，与洛克菲勒大学（Rockefeller University）的迈克尔·杨（Michael Young）博士合作，成功地分离了这个period基因。霍尔博士和罗斯巴什博士随后又发现了period基因编码的蛋白PER，该蛋白在夜间积累，白天则被降解。因此，PER蛋白的水平在24小时周期内振荡，与昼夜节律同步。
人体自我节律机制
下一步的关键研究目标，是要了解人体是如何产生和维持昼夜节律的振荡。霍尔博士和罗斯巴什博士假设，PER蛋白阻断了节律周期相关基因的活性。他们认为，通过抑制性反馈回路，PER蛋白可以通过自我负反馈机制，阻止其自身的合成，从而达到连续循环节律调节其自身的水平。
▲周期基因反馈调控的示意图
这个模型是诱人的，但是几个关键拼图失踪了。为了阻止周期基因的活性，在细胞质中产生的PER蛋白必须到达遗传物质所在的细胞核。霍尔博士和罗斯巴什博士已经表明，PER蛋白在晚上于细胞核中积聚，但它是如何进入细胞核的？1994年，杨博士发现了第二个时钟基因，它编码正常昼夜节律所需的TIM蛋白。这个优雅的工作表明，当TIM结合PER时，两种蛋白质能够进入细胞核，在那里它们阻断期间基因活动以封闭抑制反馈环。
▲昼夜节律的生成示意图
这些重要发现奠定了生物钟的分子机理。在接下来的几年中，新发现的其他分子进一步解释了其稳定性和功能。至此，人类对昼夜节律的认识上升到了一个崭新的高度。
生物钟参与了生理的方方面面，对健康的重要性不言而喻——生物钟紊乱的人在行为、激素水平、睡眠质量、体温、以及代谢上都会出现异常。正是由于霍尔博士、罗斯巴什博士、以及杨博士的突破性发现，我们才得以在分子层面上了解生物钟的具体运作方式。能够获得今年的诺贝尔生理学或医学奖，是对他们的工作最好的认可！